代谢紊乱引起的慢性病是全球健康领域的重大挑战，WHO在《2020年全球慢性病调查报告》中指出，全球死亡人口中，由于慢性病死亡的比例达到了74%，平均每两秒就有一名70岁以下的人死于慢性病。目前，慢性病检测上依赖反复静脉采血确认各项指标（例如尿酸等），操作复杂、成本高、患者依从性差；治疗上仍以单一治疗靶点为主，疗效有限且有一定毒副作用，而多种慢性病常常共同发生，例如，糖尿病及高尿酸血症是严重威胁人类健康的慢性病，且两种疾病紧密关联，共病率高，这给临床治疗与慢性病日常管理带来了巨大挑战。清华大学深圳国际研究生院生物医药与健康工程研究院张灿阳副教授团队近期在学术期刊接连发表两项重磅成果，分别聚焦于微创、便捷的“无血精准检测” 与多器官靶向的多肽“程序化治疗”，完成了从生物标志物采样检测到多器官多靶点干预的研究。两项突破性工作分别刊登在《细胞报告物理科学》（Cell Reports Physical Science）与《科学进展》（Science Advances），为未来个性化健康管理提供了变革性的技术储备。
溶胀微针贴片：微创无血检测新策略，破解采血难题
血液分析是监测疾病进展、评估病情严重程度的核心手段。然而，传统的血液检测依赖静脉穿刺，对需长期监测的慢病患者而言，不仅操作困难、伴随疼痛与感染风险，更降低了诊疗依从性。组织间隙液（Interstitial Fluid, ISF）富含多种与疾病相关的生物标志物，是血液样本的理想替代品。临床常通过抽吸水疱法提取ISF，整个过程繁琐、耗时、存在皮肤损伤及感染风险。如何有效提取ISF，仍是亟需解决的关键科学问题。微针技术作为一种微创透皮技术，凭借其创伤小、操作简便、生物相容性良好等优势，在疾病治疗、生物样本采集及现场检测等领域展现出广阔的应用潜力。目前，科研领域已开发出表面功能化微针、传感器集成微针等多种用于ISF检测的技术体系，但此类微针多需针对特定生物标志物进行定制化设计与修饰，不仅显著增加了技术研发与制备的复杂性，还存在传感器泄露、生物相容性下降等潜在安全性风险，严重阻碍了其临床转化与规模化应用。
针对上述问题，张灿阳副教授团队创新研发了一种基于溶胀微针贴片（Swellable Microneedle Patches, SMNPs）的通用检测策略（图1）。该贴片可无痛刺穿皮肤角质层，通过溶胀作用在5分钟内快速ISF。所提取的ISF可与现有检测基础设施兼容，支持尿酸（Uric Acid, UA）、总胆固醇(Total Cholesterol, TC) 、C-反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）等多种疾病相关生物标志物的检测。该策略无需对特定标志物的定制化设计，具备良好的通用性与临床转化潜力，为疾病管理和健康监测提供了可行的技术路径。
图1基于SMNPs的检测策略用于健康检测示意图及SMNPs制备与形貌表征
在成人健康检测方面，团队招募了46名健康志愿者开展临床验证。结果显示，SMNPs可有效刺入皮下，仅需贴敷5分钟，即可无痛采集足量ISF，并成功通过商业化检测试剂盒定量检测了UA和TC水平，且这两种标志物在ISF和血清中的浓度呈现良好的线性正相关（图2）。
图2 基于SMNPs的检测策略用于志愿者的ISF采集及UA和TC检测
二、口服纳米递送平台：多器官靶向程序化治疗，突破单一靶点疗法局限
针对糖尿病和高尿酸血症等慢性病的单一靶点疗法往往难以恢复体内平衡，亟需多器官治疗干预新策略。本团队开发了一种可实现多器官程序化靶向的口服纳米递送平台（P1P2NPs），该口服纳米平台设计精妙，犹如一枚内置导航的“纳米机器人”。它由活性氧响应性聚合物囊泡内核（包裹黄嘌呤氧化酶抑制肽P1及葡萄糖氧化酶）、二肽基肽酶-IV抑制肽P2中间层及最外层的肠溶包衣通过层层自组装构成。口服后，该平台按预设程序依次响应体内的生理信号：P1P2NPs抵达肠道后，肠溶包衣溶解，暴露的表面靶向基团与肠上皮细胞结合并触发主动转运。在此过程中，外层结构被肠道酶降解，精准释放P2肽，抑制肠道二肽基肽酶-IV活性，从而有效调控血糖；而剩余的完整囊泡穿越肠屏障经门静脉进入肝脏，利用肝脏相对高糖的微环境，内核中的葡萄糖氧化酶催化产生过氧化氢，切断聚合物骨架的二硫键，促进囊泡解体精准释放P1肽，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从源头阻断尿酸过度生成（图3）。该纳米平台通过多器官靶向作用，协同调节血糖和尿酸水平，表现出显著的疗效。这项工作确立了一种空间可控肽类药物递送的范例，为治疗复杂的代谢性疾病提供了一种灵活多样的策略。
图3 多肽口服靶向递送纳米平台P1P2NPs的设计方案
团队首先通过双重乳液法制备了包裹P1多肽和葡萄糖氧化酶的聚合物囊泡内核，随后利用静电吸附依次包覆P2多肽和两性离子磷脂-聚合物偶联物，最后通过溶剂挥发法包裹肠溶材料，成功构建了粒径约230 nm、表面电荷可逐层反转的核壳结构P1P2NPs。透射电子显微镜表征显示，所制备的P1P2NPs形貌规整、呈均匀实心球形结构，且在模拟胃液和肠液环境中均能保持完整的形态学特征，证实了其结构的稳定性（图4）。
图4 P1P2NPs的合成、表征及体外释放/靶向特性
在高血糖-高尿酸血症共病小鼠模型中，该口服纳米平台展现出卓越的协同治疗效果：不仅同时显著降低血糖与血尿酸水平，更有效改善了胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性（图5）。该策略巧妙地将药物释放与肠道转运、肝脏代谢的生理过程相偶联，为复杂代谢性疾病的程序化、多器官协同治疗开辟了全新的道路。
图5 P1P2NPs对糖尿病/高尿酸血症小鼠的治疗功效
综上，张灿阳副教授团队的两项成果，分别从微针无痛采样检测与多器官靶向程序化递送两个维度，展现了医工融合在解决临床痛点中的巨大潜力。两项工作相继以Blood-free detection strategy based on swellable microneedle patches for neonatal infection and adult health management和Programmed oral delivery of peptide therapeutics for multiorgan targeting in metabolic disorders of hyperglycemia and hyperuricemia为题，发表于Cell系列期刊《细胞报告物理科学》（Cell Reports Physical Science）与Science系列期刊《科学进展》（Science Advances）上，不仅标志着团队在相关领域的研究已达国际领先水平，更为未来构建从“精准诊断”到“程序化治疗”的闭环健康管理体系奠定了坚实基础。其中，在溶胀微针检测工作中，清华大学深圳国际研究生院2023级博士研究生李以婷和助理研究员张小朋为共同第一作者，深圳大学总医院于力主任医师、清华大学深圳国际研究生院邢新会教授、英国伯明翰大学张志兵院士等为共同作者，清华大学深圳国际研究生院张灿阳副教授为通讯作者；在多肽程序化口服递送工作中，清华大学深圳国际研究生院2021级博士研究生刘君禹为第一作者，清华大学化学工程系王怡助理研究员为共同作者，清华大学深圳国际研究生院邢新会教授和张灿阳副教授为共同通讯作者。本研究得到科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金、广东省珠江人才计划、深圳市科技创新委员会可持续发展专项以及清华大学深圳国际研究生院基金的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103101
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef3323
文：李以婷
